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乙肝久治未愈的原因在哪儿

2012-07-11 11:46:15 来源:中华肝病网 浏览:1733

  自从采用干扰素及核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝以来,可以说对慢性乙肝的治疗效果已取得了十分明显的进展,当前全国收治慢性乙肝的肝病医院,床位收治率普遍下降就是一例证。然而,这并不等于已解决了慢性乙肝的治疗问题。目前,在临床上确实还存在着不少久治未愈的病人。这是什么原因呢?归纳起来大致有以下几点:

  一、不规范的治疗

  时至今日在一些地区的医生中,当慢性乙肝患者出现丙氨酸氨基转移酶(ALT)异常时,首先考虑的并不是抗病毒治疗,而是用降酶药物“保肝”,更令人深思的是持这种观念的人在肝病医院大有人在;其次,在抗病毒治疗的时机选择上,一些医生过分担心当ALT明显异常时抗病毒治疗的安全问题,总喜欢或习惯性地先要把ALT降至正常,或在抗病毒治疗的同时加用联苯双酯之类的降酶药物,其理由是把ALT尽快降下来好让病人放心,殊不知这样影响了疗效观察指标,ALT即使迅速下降,是联苯双酯的药效还是抗病毒治疗的疗效?还有在抗病毒药物选择及疗程上,不是选用国际公认的干扰素、核苷类似物,而是采用中药抗病毒治疗。再有就是在疗程上不遵循抗病毒疗效轨迹,按我国慢性乙肝防治指南要求,乙肝大三阳发生HBeAg转阴时,应再巩固治疗1年,连续检测2次,每次间隔6个月,如仍然抗-HBe阳性,HBV DNA检测不到,ALT持续正常,可以停药;大三阳和小三阳的慢性乙肝患者则需要至少2年以上治疗,这部分患者如果在治疗后获得HBeAg转换,同时HBV DNA检测不到,ALT持续正常,按我国慢性乙肝防治指南要求,再巩固1 年或1.5年,可以停药。只有那些达不到上述目标的患者需要长期治疗,甚至终身治疗。

  二、抗病毒治疗存在原发性无免疫应答

  有报道认为,当治疗第三个月HBV DNA下降仍<1 log 可考虑是无免疫应答,这与宿主、病毒、药物等因素均有关。宿主因素包括多态性和依从性,例如,某些患者体内药物的磷酸化过程可能发生缺陷,而使药物不能转化为活性形式发挥作用;而每一位原发性无应答患者都应该追查其依从性(认真依照医嘱治疗的程度)情况。从病毒的角度而言,一些特定的病毒株对抗病毒药物的敏感性较差,一些病毒株本身上就携带了耐药突变。在药物方面,如阿德福韦酯抗病毒治疗的效价和剂量的重要性,由于肾毒性的原因,FDA批准使用的阿德福韦酯剂量为10 mg/d,这远远达不到60~120 mg/d的有效剂量。因而很多服用阿德福韦酯的患者尽管依从性很好,但病毒载量仍然很高。

  对原发性无应答的检测也非常重要,不及时把耐药菌株检测出并剔除掉是长期持续病毒血症所不可避免的结局。如果发现原发性耐药,应当加用或改用另一种无耐药或耐药发生率低的药物,幸运的是,在新一代核苷类似物中其耐药性的发生率都很低。

  三、对机体的免疫状态是直接影响抗病毒疗效和病情进展的认识重视不足

  1.当抗病毒治疗时患者本身具有一定抗病毒免疫应答,通常表现为病毒载量相对比较低,同时肝细胞有损伤、转氨酶数值比较高。这时如积极抗病毒治疗往往会获得HBeAg血清学转换,疗效好。反之,如果患者体内病毒水平高,免疫应答功能又低(ALT在正常范围或<80 IU/L),治疗效果就比较差。据笔者近几年在某些地区观察到一些感染科专科医生对很适合抗病毒治疗的慢性乙肝患者不是积极地抗病毒,而是降酶、“保肝“,真是令人费解。有人刻薄地评价说:“这些人是担心用抗病毒药治好了,他们科的床位收治率就更底了”,笔者以为,至少也是对机体的免疫状态是直接影响抗病毒疗效和病情进展的认识重视不足。

  2.对慢性乙肝患者HBV免疫耐受期烂用药。由于患者是处于免疫功能的紊乱状态,其最主要的表现是对病毒抗原、病毒的基因不产生免疫应答。患者的免疫系统不能很好清除病毒,造成病毒的水平高。此时如采用抗病毒治疗往往多是徒劳无益的。导致免疫耐受的机制有以下三大主要原因。

  首先是免疫系统本身,如患者调节性T细胞增多;免疫细胞本身存在一些缺陷可以导致免疫耐受;

  其次是感染于新生儿期或母婴传播,由于这时期幼小机体的免疫系统尚未发育,而将病毒当做自身组织的一部分,即行成了免疫耐受;

  第三是一种特殊的情况,慢性乙肝患者的这时的免疫耐受,实际上通常是指免疫功能低下不能很好地清除病毒,并非是真正意义上的免疫耐受。它是因为有大量的病毒复制,存在大量的病毒颗粒、抗原、基因、调节性T细胞、抑制性免疫分子PD-1、树突状细胞等所造成的压力,导致免疫系统趋于“免疫耐受”状态。

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