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长期控制肝硬化门静脉高压症的策略

2010-02-01 16:36:49 来源:中华肝脏病杂志 浏览:4597
长期控制肝硬化门静脉高压症的策略

丁惠国

  门静脉高压症是指各种原因引起门静脉系统血流受阻和(或)血流量增加,导致门静脉及其属支血管内压力升高,伴侧支循环形成的一组临床综合征,包括腹水、食管胃底静脉曲张出血(EVB)、肝性脑病、肝肾综合征、肝肺综合征、门静脉高压性胃病等。
  肝炎肝硬化是我国门静脉高压症最常见的原因。目前研究认为,肝脏储备功能及肝静脉压力梯度(HVPG)是决定门静脉高压并发症的重要因素;50%代偿期肝硬化患者10年内不发生食管静脉曲张,且其他并发症的发生率也低;而胃底静脉曲张发生率为20%~25%。电子胃镜是筛查食管胃底静脉曲张最可靠的方法。代偿期肝硬化患者平均生存时间12年,死亡原因大部分为发生失代偿或与肝病无关;失代偿期肝硬化患者平均生存2年。一般而言,从代偿期发展到失代偿期,年发生率为5%~7%。
  对代偿期肝硬化患者,门静脉高压指标(如静脉曲张、血小板、脾脏大小、γ球蛋白)是预测死亡的重要指标;而失代偿期肝硬化患者,循环功能异常、发生肝癌是预测死亡的重要指标。Child-Pugh仍是评价肝脏储备功能较理想的指标。
  一、临床治疗现状
  门静脉高压症治疗的主要目的是防治EVB。随着药物、内镜治疗技术及门静脉高压症基础研究的进展,6周内EVB的病死率下降至20%。
  外科手术(包括经颈静脉肝内门体分流术)在一定程度上能降低门静脉压,防治门静脉高压相关的并发症。但是,在肝性脑病、再出血率及病死率方面的差异无统计学意义,患者的远期预后没有改变。内镜治疗[包括内镜套扎术(EVL)和内镜下曲张静脉硬化剂注射治疗(EIS)]是EVB的有效治疗方法。EVL间隔时间越短,静脉曲张消失越快,而反复治疗患者依从性差。临床研究证明,EVL、EIS和组织胶控制急性EVB的疗效与生长抑素及其类似物相似;EVL由于疗效高,再出血率及不良反应少,认为比EIS好,但病死率及远期预后无明显差异。心得安+EVL或单独用非选择性β受体阻滞剂(EVL)是预防静脉曲张出血有效的方法,而2008年美国肝脏病学会及胃肠病学会推荐非选择性β受体阻滞剂+EVL是预防静脉曲张出血最好的方法。近年来,有学者报道,血管紧张受体拮抗剂(缬纱坦)单用或联合心得安防治EVB均有较好的效果。说明药物无论是单独使用或联合其他方法在防治EVB中具有重要的地位。
  二、肝星状细胞与肝硬化门静脉高压症
  近20年研究证明:活化的肝星状细胞(HSC)在调节肝内阻力及肝窦血流量中具有重要作用。活化HSC具有平滑肌细胞样的特性,受多种血管活性物质的调节。因此,以活化HSC为靶点,为药物长期调节门静脉压提供了基础。
  1. HSC与血管扩张作用的气体信号分子
  目前认为,肝内阻力增加主要归因于肝内血管活性物质的生成及代谢失衡。肝窦NO缺乏和收缩血管活性物质增加,HSC对血管舒张因子的反应性受损、敏感性减弱,均在门静脉血流阻力增加中起很重要的作用。在肝硬化动物模型中肝内NO含量减少,NO的缺失主要归因于血管内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)活性的减弱。H2S如何对NO产生影响?有研究结果显示,单独用H2S引起的血管舒张效应很微弱,而在NO存在的情况下血管舒张效应增加13倍。一方面NO可以通过增加血管平滑肌胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)的活性;另一方面NO还可以直接增加平滑肌CSE的转录水平,从而上调CSE表达。因此,推测NO可能促进HSC合成、分泌H2S。
  研究表明,CO和H2S通过调节血管平滑肌细胞的舒缩、增殖和凋亡,从而参与高血压的发病过程。在低氧性肺动脉高压大鼠中H2S可上调肺动脉平滑肌细胞中CO的合成与分泌水平, 而给予CO底物后显著抑制血管平滑肌细胞中H2S的水平,CSE mRNA的转录也明显下调,提示CO对低氧性动脉高压大鼠血管平滑肌细胞H2S/CSE体系发挥抑制作用。在肝硬化门静脉高压症的发生机制中是否有相似的调节作用,仍不清楚。
  在肝硬化门静脉高压症中,肝脏H2S来源、CSE酶活性及其表达仍值得研究。总之,深入研究H2S、NO及CO的相互关系及其机制可能为门静脉高压的预防及治疗带来新策略。
  2. HSC表达多种血管活性物质受体
  肝脏微循环的调控机制十分复杂,HSC对肝窦局部微循环的调节具有重要作用。活化的HSC具有血管平滑肌细胞的特性,受多种血管活性物质(如内皮素、NO等)的调节,并表达其受体,如内皮素受体。显微镜下也看到内皮素引起肝窦收缩,并证明肝窦收缩部位与HSC荧光区是一致的。我们的研究结果显示,活化的HSC还表达生长抑素受体(SSTR1-5),生长抑素能抑制内皮素对HSC的收缩作用,为临床应用生长抑素治疗门静脉高压症提供了理论基础。血管紧张素受体2拮抗剂缬纱坦在降低肝内阻力及门静脉压中,也显示出令人兴奋的效果。
  三、以HSC为靶点可长期控制门静脉压力
  尽管肝硬化门静脉高压症的临床与基础研究取得了很大的进展,预防与治疗效果也有极大提高,但是,迄今肝硬化门静脉高压症仍无理想的防治方法。对于轻度静脉曲张的处理意见及是否用药物预防肝硬化患者静脉曲张的发生,目前缺乏可靠的临床对照研究。已有数据证明,心得安不能预防静脉曲张的发生、发展。但从理论上讲,持续降低门静脉压力,可有效预防、治疗肝硬化门静脉高压症相关并发症。因此,长效生长抑素类似物或其他降压药物(心得安、缬纱坦等)联合应用可能为长期有效控制门静脉高压带来希望。然而,门静脉血栓形成或纤维化、肝功能衰竭是影响降门静脉压药物效果的重要因素,也是临床医师面临的又一难题。而活化HSC自分泌多种血管活性物质,并受这些物质的调节,影响肝内阻力及门静脉压力,因此,它可能成为长期控制门静脉压力的靶点。
  四、门静脉压力监测评价
  目前临床尚缺乏有效、无创的门静脉压力监测手段,因此,对各种治疗药物的评价困难。尽管HVPG是预测肝硬化门静脉高压症是否发生相关并发症及评价降门静脉压药物疗效的理想指标,但有一定创伤性,患者顺从性差。非常有趣的是,2006年欧洲肝脏病年会上有专家报道,采用无创方法测定肝脏硬度可反映HVPG。FibroScan可无创、快速、重复测定肝脏硬度,可能是评价门静脉高压的好方法。

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