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恩替卡韦临床应用专家共识:2015年更新

2015-11-02 10:30:00 来源:中国肝脏病杂志(电子版) 浏览:1632

  恩替卡韦(entecavir,ETV)是当前慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者抗病毒治疗的一线药物之一。继2014版《恩替卡韦临床应用专家共识》之后,近1年来,ETV治疗CHB患者的大样本长期随访数据不断公布,ETV治疗特殊人群患者的资料进一步积累。为将最新的ETV循证医学证据提供给广大肝病及感染病医务工作者,更好地指导ETV临床应用,相关专家对ETV相关数据进行总结分析,形成了《恩替卡韦临床应用专家共识:2015年更新》。2015年更新要点整理如下:

  ETV用于实际临床NA初治患者大样本随访数据

  Cho等报道1009例应用ETV初治的CHB患者平均随访36.4月的数据。其中HBeAg阳性CHB患者571例,HBeAg阴性患者438 例。治疗1、3与5年累积HBV DNA < 60 IU/ml患者比率分别为79.0%、95.6%与99.4%,累积ALT复常率分别为81.8%、95.0%与99.5%。治疗5年累积基因型耐药率2.1%。
 
  ETV治疗拉米夫定(lamivudine,LAM)与替比夫定(telbivudine,LdT)经治的CHB患者

  不推荐ETV单药用于LAM经治患者的抗病毒治疗(0.5 mg/d与1.0 mg/d均不推荐)。

  Lo等报道33例LdT治疗6~12月HBV DNA仍可检出患者换用ETV治疗,平均治疗25月26例(79%)患者HBV DNA 低于检测下限。8例患者HBV DNA仍可检出,其中3例患者检出rtM204I ± rtL180M变异。这大大增加了ETV耐药风险,基于此不推荐ETV单药用于LdT经治患者的抗病毒治疗。

  Zeng等对4项323例LAM耐药患者的挽救治疗研究进行荟萃分析,结果表明与LAM + 阿德福韦酯(adefovir dipivoxil, ADV)的挽救治疗方案相比,ETV+ADV挽救治疗6个月HBV DNA低于检测下限比率显著优于LAM+ADV方案(RR =1.63,95%CI:1.14~2.34,P<0.007);ETV +ADV方案ALT复常率显著优于LAM+ADV方案(RR=1.4,95%CI:1.11~1.77,P <0.005)。ETV+ADV方案治疗12月耐药发生率显著低于LAM+ADV方案(RR=0.24,95%CI:0.10~0.58,P=0.002)。

  ETV用于ADV与LAM(或LdT)多药经治的CHB患者

  Xu等报道ETV+ADV用于45例HBeAg阳性LAM、LdT与ADV多药经治患者,其中包括2例多耐药患者。结果表明ETV0.5 mg/d+ADV10mg/d治疗24月,HBV DNA低于检测下限比率为97.8%,HBeAg血清学转换率为26.7%。结果提示ETV+ADV可有效治疗ADV与LAM/LdT多药经治患者。此外Park等报道一项前瞻性多中心研究,应用ETV+TDF治疗64例多耐药患者,结果表明治疗24周与48周HBV DNA低于检测下限比率分别为67.2%与85.9%;治疗48周2/57例患者实现HBeAg阴转率;ETV+TDF安全耐受性良好。

  推荐意见:对于ADV与LAM(或LdT)多药经治患者,可考虑采用ETV+TDF或ETV+ADV的挽救治疗。

  ETV治疗乙型肝炎肝硬化患者

  Hosaka等对472例ETV治疗患者的队列随访也证实,ETV治疗组5年累积HCC发生率为3.7%,而未应用抗病毒治疗的历史对照组为13.7%。Wong等对482例ETV治疗的肝硬化患者随访分析表明,ETV治疗可显著降低肝硬化患者HCC发生率以及肝病相关病死率。此外Kuo等采用肝脏瞬时弹性扫描评价肝硬化患者应用ETV治疗肝脏硬度改善情况,结果提示101例肝硬化患者经ETV治疗平均61.9周,肝脏硬度值由12.5kPa下降至10.1kPa(P<0.001)。

  推荐意见:失代偿期肝硬化患者仅HBsAg阳性可酌情考虑抗病毒治疗

  ETV用于HBV相关肝衰竭患者

  HBV相关的急性、亚急性肝衰竭患者抗病毒治疗可改善其生存率、降低肝衰竭相关并发症的发生率,对HBsAg阳性或HBV DNA阳性的急性、亚急性肝衰竭患者应考虑尽早应用NAs抗病毒治疗。抗病毒过程中出现HBsAg及HBV DNA低于检测下限,不能完全排除体内仍残存HBV,因此抗病毒治疗应持续至发生HBsAg血清学转换。

  就诊时抗-HBs阳性者不必进行抗病毒治疗。慢加急性、慢性肝衰竭患者及时抗病毒治疗可改善患者病情、提高生存率并可降低肝移植后乙型肝炎复发的风险。对于早、中期HBV相关慢加急性肝衰竭患者,如果HBV DNA阳性即可考虑抗病毒治疗;晚期慢加急性肝衰竭患者、慢性肝衰竭患者往往需要进行肝脏移植,只要HBsAg或HBV DNA阳性就应进行抗病毒治疗。

  推荐意见:符合抗病毒治疗指征的肝衰竭患者应及时抗病毒治疗,ETV应作为抗病毒治疗一线方案之一。

  ETV用于接受免疫抑制剂等治疗的慢性HBV感染者

  Cheng等报道ETV对照LAM用于40例血液疾病患者化疗预防HBV再活动,其中26例患者应用ETV,14例患者应用LAM。结果表明两种药物都能有效预防HBV再活动,但在LAM组1例患者因LAM耐药导致HBV DNA 再活动。ETV至少应于免疫抑制治疗或化疗前2~4周给药,如患者基线HBV DNA低于检测下限,可于免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗结束后6个月停用预防治疗;如基线HBV DNA阳性,则停药标准与一般HBV感染患者相同。

  Huang等报道39例HBsAg阴性/抗-HBc阳性淋巴瘤患者(其中25例患者抗HBs阳性)随访平均18个月,7例(17.9%)患者出现HBV再激活(HBV DNA升高> 2000 IU/ml),4例患者再次HBsAg阳性(其中包含1例抗HBs阳性患者)。因此,对于HBsAg阴性/抗-HBc阳性接受免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗患者,应密切监测患者HBV病毒学标志物以及HBV DNA载量。对于需要接受强效免疫抑制剂或细胞毒性药物(如抗-CD20、抗-TNF抗体或大剂量糖皮质激素)治疗的患者也可酌情采用ETV预防治疗。

  ETV在HBsAg阳性患者肝移植手术前后的应用

  Yi等报道29例HBV相关肝移植患者第1年应用HBIG + ETV预防HBV再感染,第二年仅采用ETV治疗;结果表明随访至第二年结束,1/29例患者肝癌复发后出现HBV再感染,其他患者均未出现HBV再感染。初步结果提示HBIG + ETV用于肝移植后预防HBV再感染1年后可考虑停用HBIG,仅采用ETV进行预防;但此治疗策略尚需进一步研究验证,与会专家建议慎重采取此治疗策略。

  ETV用于妊娠患者

  美国抗反转录病毒注册网站截止至2013年7月,总计55例孕妇在妊娠前3个月应用ETV治疗,新生儿出生缺陷率为3.63%(2/55),妊娠后6个月2例患者应用ETV,无新生儿出现出生缺陷。因患者病例数较少,尚无法评价ETV对于新生儿出生缺陷率的影响。

  Cai等报道16例男性CHB患者服用ETV期间供精致配偶妊娠,共分娩18例新生儿均无低体重及出生缺陷发生。彭劼等同样报道4例男性CHB患者服用ETV期间供精致配偶妊娠,共分娩4例新生儿均无出生缺陷。与会专家认为,当前暂无证据表明男性患者服用ETV期间供精致配偶妊娠对胎儿发育产生异常影响,对于男性CHB患者服用ETV期间供精致配偶妊娠者,可在充分知情同意下考虑继续妊娠。

  推荐意见:男性CHB患者服用ETV期间供精致配偶妊娠者,可在充分知情同意下考虑继续妊娠。

  来源:《中国肝脏病杂志(电子版)》2015年第7卷第2期

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