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对于难治性丙肝 小剂量干扰素:用还是不用?

2010-01-29 10:54:06 来源:中华肝病网 浏览:3050

    “对于聚乙二醇干扰素和利巴韦林初治无效的慢性丙肝和晚期肝纤维化的患者,长期使用小剂量聚乙二醇干扰素治疗,不能降低疾病进展的发生率”(中文摘要刊登于《中国医学论坛报》2008年12月4日F5版)
    这一结论与既往一些研究所提到的或一些学者所提倡的“难治性慢性丙肝患者接受持续小剂量干扰素治疗可获益”不同。那么,如何看待这篇文章?它对我们临床实践有何意义?我们特邀几位学者谈谈他们的观点。

    关于干扰素长期治疗丙肝的再探讨
  姚光弼(上海市静安区中心医院)
    初读这篇文章,结果似乎是令人沮丧,但如果仔细阅读,仍可从研究本身得到许多启发,我国学者应从中学习并不断探索新的研究方法和思路。
    对聚乙二醇干扰素(PEGIFN)和利巴韦林联合治疗没有应答的患者,病情可继续进展为肝硬化、肝衰竭,甚至肝细胞肝癌(HCC)。对于这部分患者应如何治疗?曾有研究者进行非随机非前瞻性试验,结果提示,若增加干扰素剂量,患者不良反应大,不易耐受;若延长疗程,可改善病情进展。但这个结果需要严格的随机试验来证实。
    在《新英格兰医学杂志》上刊登的这篇论著中,研究对象均为Ⅰ型HCV感染患者,龄偏大,病程长(27~28年),年体质指数(BMI)高,约1/4合并糖尿病,24%~27%有食管静脉曲张,经PEGIFN和利巴韦林全疗程治疗无应答,或疗程中病情反弹(病毒学突破),或停药后复发。
    这些患者均为难治性丙肝患者,同时患者的肝组织明显提示肝纤维化[沙克(Ishak)分级为3~4级]或肝硬化(5~6级),均为较晚期患者。
    笔者从以下几个方面分析这项研究:①这些患者曾用PEGIFN和利巴韦林48周或以上,无应答,再用PEGIFNα-2a90μg/w,与前相比此为单药治疗,且剂量不足。②从治疗终点、肝硬化失代偿发生率、死亡率和HCC发生率分析,治疗组和对照组无显著差异。但是,比较HCVRNA和丙氨酸氨基转移酶(ALT)的下降水平,肝组织坏死炎症程度,治疗组显著优于对照组。③对照组患者曾接受过全疗程的联合抗病毒治疗,其随后的改善至少部分与用过抗病毒治疗有关。④这个研究证明,对于联合治疗无应答的患者,单用PEGIFN半剂量治疗不能改善其结局和预后,因此不宜推荐这种治疗方法。
    最后,特别值得我国学者借鉴的是,这项研究设计周密,方法严谨,长期随访,结果可靠,有说服力。

  审视新研究重视新观点
  王豪(北京大学人民医院)
    这项研究结论可能和以往人们普遍的“印象”相悖。
    干扰素联合利巴韦林是治疗丙型肝炎的标准方案,但仍有部分患者对此无应答。以前有部分文献报告,长期的干扰素维持治疗(小剂量或标准剂量)虽不能治愈丙型肝炎,但也可减少肝硬化和肝癌的发生,或减轻肝纤维化程度等。因此,目前临床上有不少患者在接受这种维持方法治疗。
    再来看这项研究,纳入患者1050例,其中治疗组517例。全部病人都在治疗前后接受了3次肝活检,且血清学和组织学结果都很可靠,因此,这项研究的结论值得重视。但是,由于该试验设计和实施较早,存在一些问题:①研究方案没有加用利巴韦林,而后者可明显增加疗效;②治疗组脱落和停药患者较多,比例高达43.9%,这意味着40%以上治疗组患者没有接受治疗或治疗时间较短;③部分患者(10%左右)接受的干扰素剂量过小,其中大部分患者的干扰素剂量为45~89μg/次,另有很小部分的病人仅为22~44μg/次。
    研究者指出,完成全剂量治疗的患者仅约59%,那么关于研究结论的一些问题也必须考虑:①约40%的治疗组患者没有接受足够疗程的治疗,这可能导致其疗效对照组相似。②干扰素的治疗剂量可能也存在一个阈值,如果低于该阈值,可能影响疗效甚至无效。我们尚无从得知聚乙二醇干扰素疗效的阈值,但治疗组部分患者的剂量甚至不足45μg/次,显然太低。
    总之,小剂量干扰素维持治疗对既往干扰素治疗无应答的丙型肝炎疗效究竟如何,目前还不好下结论,有待进一步观察。这篇文章提供了很重要的依据,提出了与既往不同的新观点,值得我们重视和研究。

  从“否定”的结论中获得启示
  陆志檬(上海交通大学瑞金医院)
    《新英格兰医学杂志》多次刊登有关干扰素研究的相关论著,但这篇文章与以往不同的是,其得到“否定”的结论。读此结论后有所感受,主要从以下3个方面来谈。
    首先,这项研究选题好,针对的是临床实践中急需解决的难题;方案设计合理,其是一项前瞻性、多中心、大规模、随机对照研究,特别设立未治疗的空白对照;符合医学伦理,长期观察和多次肝活检均获患者知情同意,并可自行退出,患者的参与率较高;主要指标检测或评价严格。因此,我认为结论是科学的,有助于指导临床实践。
    其次,这项研究的结果提示,药物的有效剂量对疗效十分重要。聚乙二醇干扰素α-2a(PEGIFNα-2a)的相关试验曾研究在治疗窗内的4种剂量(90~360μg/w),Ⅱ期临床试验提示,最佳剂量为180μg/w。而在本项研究中,应用肝硬化患者耐受剂量90μg/w并延长疗程,但抑制病毒的效果明显减弱,获持续病毒学应答(SVR)者仅3.5%,这可能是抗病毒药物不能阻止疾病进展的主要原因。
    最后,这项研究结果提示,在丙肝治疗中,利巴韦林是不可缺少的辅助药物。虽然利巴韦林可引起溶血性贫血等不良反应而常不能被肝硬化患者所耐受,但如果不用此药则影响了抗病毒疗效,不能有效控制疾病的进展。
    展望未来,对进展期慢性丙肝患者,需要开发新的抗病毒药物和新的抗纤维化药物。还应研究宿主的遗传背景,应用现代生物学信息学方法阐明这些无应答者在接受IFNα后,为什么激活JAK-STAT信号的传递通路(与细胞生长、增殖和分化关系十分密切的一条细胞信号通路)减弱,干扰素诱导基因表达的抗病毒蛋白(如MxA、OQS1、PKR等)减少?如果我们的临床实验室能在治疗前提供特异、敏感的生物学信息,对无应答者(阴性预测值)进行预测,可使药物效价比下降。
    编后 记得采访一位学者时,他说,中国医生太忙、太累,因此缺少了思考的时间。其实,随着整个社会的发展,身处不同行业的每一人都必须加快脚步而忙碌着,但我们不能够因为忙碌而放弃思考。

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